Antagoniści receptora NMDA

antagonistów receptora NMDA, lub  antagoniści receptora NMDA  (czasami “antagonista NMDA”) – klasa A znieczulające działanie hamujące N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) . Antagoniści NMDA są często wykorzystywani do znieczulania zwierząt, rzadziej do osób, u których powodują one stan tzw. Znieczulenia dysocjacyjnego . Badania na gryzoniach wykazały, że antagoniści NMDA, nadmierne stosowanie może powodować szczególne uszkodzenia mózgu – tzw „ Olney Badawczego ”, ale nie ma opublikowanych danych na temat stopnia zaawansowania choroby u naczelnych.

Niektórzy antagoniści NMDA, tacy jak ketamina , dekstrometorfan i fencyklidyna , zyskały popularność wśród miłośników substancji psychoaktywnych ze względu na ich właściwości halucynogenne. Kiedy są wykorzystywane dla przyjemności i nowych doznań, są klasyfikowane jako środki dysocjacyjne . Przy niskiej dawce subanestetycznej mają słabe działanie stymulujące, a następnie dysocjację i halucynacje ze zwiększeniem dawki  [1]  .

Aplikacja i działanie

Dysocjacyjne znieczulenie wywołane przez antagonistów NMDA charakteryzuje się katalepsją , amnezją i analgezją .  [2]  ketaminy i inni antagoniści NMDA najczęściej w połączeniu ze znieczuleniem diazepam podczas operacji kosmetycznych i chirurgii plastycznej,  [3]  , a podczas pracy oparzenia .  [4]  Ketamina jest lekiem z wyboru w operacjach nagłych , kiedy wywiad jest niejasny, ponieważ zmniejsza aktywność oddechową i krążenie w porównaniu do innych środków znieczulających.  [5]  Dekstrometorfanszeroko stosowany jako środek przeciwkaszlowy .  [6]

Hamowanie funkcji receptora NMDA powoduje szereg negatywnych objawów. Na przykład wygaśnięcie jego aktywności z wiekiem częściowo ustalania pogorszenie się pamięci w podeszłym wieku.  [7]  Schizofrenia jest również związany z aktywnością receptora NMDA niestabilnej, w „ glutaminianu hipotezie ”  [8]  na celu wyjaśnienia niektóre wyniki badań klinicznych i patologicznych objawów choroby.  [9]  odgadnie o możliwości połączenia schizofrenii NMDA niedoczynności pojawił się badanego leku zużywanej na początku lat 1980-antagonisty NMDA – „ pył anioł ”  [10]  , chociaż może ich psychozomimetyczne efekt nie jest ograniczony wpływ na receptory NMDA.  [11] Endogennym antagonistą NMDA jest także kwas kynureninowy , którego podwyższony poziom jest hipotetycznie związany z pogorszeniem objawów schizofrenii.  [12]  Antagoniści receptora NMDA powodują zaburzenia podobne do tych opisanych powyżej, a wraz z ich nadmiernym lub długotrwałym stosowaniem, efekty psychotomimetyczne wydają się przypominać psychozy w schizofrenii .  [13]  W szczególności, stosowanie tych leków oznaczonych halucynacji, cierpieć na paranoję urojenia , dezorientacja, rozproszony, pobudzenie, wahania nastroju, koszmary,  [14]  katatonią ,  [15],  ataksja ,  [16]  Znieczulenie,  [17] zmniejszona zdolność uczenia się i upośledzenie pamięci .  [18]  W przypadku zwierząt długo techniki antagonistami NMDA zmniejsza ekspresję parwalbumina i GABA syntezy enzymu GAD67 , która zbiega się ze zmian wykrywalnych pośmiertnych mózgach osób cierpiących na schizofrenię.  [19]

Antagoniści NMDA są metabolizowane w wątrobie ,  [20],  [21]  , a ich częste stosowanie może wywołać tolerancję ponieważ ostatecznie wątroby przyspieszenia wycofania substancji czynnej z obiegu.  [22]

Neurotoksyczność

Główny artykuł:  Neurotoksyczność antagonistów NMDA

Antagoniści NMDA mogą powodować poważne uszkodzenia mózgu w obszarach takich jak kora obręczy i kora wsteczna . Eksperymentalna antagonista NMDA MK-801 w badaniach na gryzoniach powodować neuronów wakuolizacjiopracowanie nieodwracalne uszkodzenie „ zmiany Olney w ”  [23]  [24]  . Stwierdzono, że różne środki mogą zmniejszać ryzyko neurotoksyczności podczas stosowania antagonistów NMDA. Alfa-2 agoniści centralną działania, takie jak klonidyna i guanfacyny , uważa się, że mają największy wpływ na specyficznej etiologiitoksyczny proces. antagoniści neurotoksyczności może zmniejszyć lub inne leki działające na różnych neuroprzekaźników systemów – to środki antycholinergiczne, diazepam , barbiturany,  [25]  , etanolu  [26]  , agoniści serotoniny, receptory 5-HT 2A  [27]  i muscymolu  [28]  .

Możliwa odporność na ekscytotoksyczność

Toksyczność neurony przewzbudzenia lub ekscytotoksyczność , głównie ze względu na działanie receptory NMDA , a więc naukowcy umieszczone nadzieje na stosowanie antagonistów w przeciwdziałaniu mózgowy uraz ekscytotoksyczności, udar , choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera , choroba Parkinsona , choroba Huntingtona . Służy jako przeciwwaga dla ryzyka zmian w Olney,  [29]  Chociaż nie ma dowodów, że nie występują one u ludzi, także z powodzeniem wprowadzony do poszukiwania środków zapobiegających tego powikłania.  [28]  [26]  Niekorzystne efekty uboczne spowodowane niewydolność najbardziejBadania kliniczne antagonistów NMDA, jak receptory odgrywają ważną rolę w systemie glutaminergicznego.  [30]  zakłócenie normalnego funkcjonowania mózgu mogą wyjaśnić neuronalnej śmierci, czasem zauważyć przy użyciu antagonistów.  [31]

Mechanizm działania

NMDAR jest receptorem jonotropowym, który przekazuje sygnały elektryczne z neuronu do neuronu w mózgu i rdzeniu kręgowym . Aby przesłać sygnał, kanał receptora musi być otwarty. Aby otworzyć kanał, potrzebne są ligandy: glutaminian i glicyna . Po otwarciu kanału i jednoczesnym połączeniu z glicyną i glutaminianem receptor NMDA nazywa się “aktywowany”.

Antagoniści, wiążąc się z miejscami allosterycznymi białek tworzących receptor , zamykają kanał jonowy, hamując jego aktywność. Istnieją cztery kategorie antagonistów:

konkurencyjny
blokowanie miejsca wiązania receptora z glutaminianem,
antagoniści glicyny
blokowanie miejsca glicyny,
Niekonkurencyjne – łączenie z witrynami allosterycznymi ,
Niekonkurencyjne, blokujące sam kanał jonowy .

Przykłady antagonistów NMDA

Niekolekcyjne działania bezpośrednie (blokery kanałów jonowych):

  • Amantadyna jest terapią choroby Parkinsona i grypy.  [32]  [33]
  • Dekstrometorfan jest powszechnie używanym lekiem przeciwkaszlowym.  [34]
  • Dekstromorf jest aktywnym metabolitem dekstrometorfanu. Zakazana jest bezpłatna sprzedaż.  [34]  [35]
  • Ibogaina jest substancją zabronioną.  [35]  [36]
  • Ketamina jest środkiem znieczulającym, psychoaktywnym.  [37]
  • Tlenek azotu – w szczególności znieczulenie do leczenia zębów.  [38]
  • Fentziklidin , zakazane.  [35]
  • Riluzol – terapia stwardnienia zanikowego bocznego.  [39]
  • Tiletanin to znieczulenie zwierząt.
  • Memantyna jest antagonistą o umiarkowanym powinowactwie, zależnym od stresu.  [40]  Leczenie choroby Alzheimera .  [41]

Niekonkurencyjni antagoniści działania allosterycznego:

  • Dizocilpin (MK-801) jest preparatem eksperymentalnym.  [42]
  • Aptiganel – wiąże się z miejscem Mg2 +.
  • Remacimide – jego główny metabolit jest antagonistą o niskim powinowactwie.  [43]
  • HU-211 , enancjomer o silnym kannabinoidy Hu-210 , bez właściwości psychotropowe kanabinoidów.  [44]

Antagoniści glicyny:

  • 7-chlorochinurenat .  [45]
  • DCKA (kwas 5,7-dichlorochinureninowy).  [46]
  • Kwas Kinureinowy – jest produkowany w ludzkim ciele.  [47]
  • Kwas 1-aminocyklopropanokarboksylowy (ACPC)
  • Lakozamid, protopip o możliwej aktywności przeciwpadaczkowej, a także możliwe lekarstwo na ból neuropatyczny w cukrzycy.  [48]

Konkurencyjni antagoniści:

  • AP7 (kwas 2-amino-7-fosfonoheptanowy)  [49]
  • APV (R-2-amino-5-fosfonopentanian)  [50]
  • CPPene ( kwas 3 – [(R) -2-karboksypiperazyn-4-ylo] -prop-2-enylo-1-fosfonowy)  [51]

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *