antagonistów receptora NMDA, lub antagoniści receptora NMDA (czasami “antagonista NMDA”) – klasa A znieczulające działanie hamujące N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) . Antagoniści NMDA są często wykorzystywani do znieczulania zwierząt, rzadziej do osób, u których powodują one stan tzw. Znieczulenia dysocjacyjnego . Badania na gryzoniach wykazały, że antagoniści NMDA, nadmierne stosowanie może powodować szczególne uszkodzenia mózgu – tzw „ Olney Badawczego ”, ale nie ma opublikowanych danych na temat stopnia zaawansowania choroby u naczelnych.
Niektórzy antagoniści NMDA, tacy jak ketamina , dekstrometorfan i fencyklidyna , zyskały popularność wśród miłośników substancji psychoaktywnych ze względu na ich właściwości halucynogenne. Kiedy są wykorzystywane dla przyjemności i nowych doznań, są klasyfikowane jako środki dysocjacyjne . Przy niskiej dawce subanestetycznej mają słabe działanie stymulujące, a następnie dysocjację i halucynacje ze zwiększeniem dawki [1] .
Aplikacja i działanie
Dysocjacyjne znieczulenie wywołane przez antagonistów NMDA charakteryzuje się katalepsją , amnezją i analgezją . [2] ketaminy i inni antagoniści NMDA najczęściej w połączeniu ze znieczuleniem diazepam podczas operacji kosmetycznych i chirurgii plastycznej, [3] , a podczas pracy oparzenia . [4] Ketamina jest lekiem z wyboru w operacjach nagłych , kiedy wywiad jest niejasny, ponieważ zmniejsza aktywność oddechową i krążenie w porównaniu do innych środków znieczulających. [5] Dekstrometorfanszeroko stosowany jako środek przeciwkaszlowy . [6]
Hamowanie funkcji receptora NMDA powoduje szereg negatywnych objawów. Na przykład wygaśnięcie jego aktywności z wiekiem częściowo ustalania pogorszenie się pamięci w podeszłym wieku. [7] Schizofrenia jest również związany z aktywnością receptora NMDA niestabilnej, w „ glutaminianu hipotezie ” [8] na celu wyjaśnienia niektóre wyniki badań klinicznych i patologicznych objawów choroby. [9] odgadnie o możliwości połączenia schizofrenii NMDA niedoczynności pojawił się badanego leku zużywanej na początku lat 1980-antagonisty NMDA – „ pył anioł ” [10] , chociaż może ich psychozomimetyczne efekt nie jest ograniczony wpływ na receptory NMDA. [11] Endogennym antagonistą NMDA jest także kwas kynureninowy , którego podwyższony poziom jest hipotetycznie związany z pogorszeniem objawów schizofrenii. [12] Antagoniści receptora NMDA powodują zaburzenia podobne do tych opisanych powyżej, a wraz z ich nadmiernym lub długotrwałym stosowaniem, efekty psychotomimetyczne wydają się przypominać psychozy w schizofrenii . [13] W szczególności, stosowanie tych leków oznaczonych halucynacji, cierpieć na paranoję urojenia , dezorientacja, rozproszony, pobudzenie, wahania nastroju, koszmary, [14] katatonią , [15], ataksja , [16] Znieczulenie, [17] zmniejszona zdolność uczenia się i upośledzenie pamięci . [18] W przypadku zwierząt długo techniki antagonistami NMDA zmniejsza ekspresję parwalbumina i GABA syntezy enzymu GAD67 , która zbiega się ze zmian wykrywalnych pośmiertnych mózgach osób cierpiących na schizofrenię. [19]
Antagoniści NMDA są metabolizowane w wątrobie , [20], [21] , a ich częste stosowanie może wywołać tolerancję ponieważ ostatecznie wątroby przyspieszenia wycofania substancji czynnej z obiegu. [22]
Neurotoksyczność
Antagoniści NMDA mogą powodować poważne uszkodzenia mózgu w obszarach takich jak kora obręczy i kora wsteczna . Eksperymentalna antagonista NMDA MK-801 w badaniach na gryzoniach powodować neuronów wakuolizacjiopracowanie nieodwracalne uszkodzenie „ zmiany Olney w ” [23] [24] . Stwierdzono, że różne środki mogą zmniejszać ryzyko neurotoksyczności podczas stosowania antagonistów NMDA. Alfa-2 agoniści centralną działania, takie jak klonidyna i guanfacyny , uważa się, że mają największy wpływ na specyficznej etiologiitoksyczny proces. antagoniści neurotoksyczności może zmniejszyć lub inne leki działające na różnych neuroprzekaźników systemów – to środki antycholinergiczne, diazepam , barbiturany, [25] , etanolu [26] , agoniści serotoniny, receptory 5-HT 2A [27] i muscymolu [28] .
Możliwa odporność na ekscytotoksyczność
Toksyczność neurony przewzbudzenia lub ekscytotoksyczność , głównie ze względu na działanie receptory NMDA , a więc naukowcy umieszczone nadzieje na stosowanie antagonistów w przeciwdziałaniu mózgowy uraz ekscytotoksyczności, udar , choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera , choroba Parkinsona , choroba Huntingtona . Służy jako przeciwwaga dla ryzyka zmian w Olney, [29] Chociaż nie ma dowodów, że nie występują one u ludzi, także z powodzeniem wprowadzony do poszukiwania środków zapobiegających tego powikłania. [28] [26] Niekorzystne efekty uboczne spowodowane niewydolność najbardziejBadania kliniczne antagonistów NMDA, jak receptory odgrywają ważną rolę w systemie glutaminergicznego. [30] zakłócenie normalnego funkcjonowania mózgu mogą wyjaśnić neuronalnej śmierci, czasem zauważyć przy użyciu antagonistów. [31]
Mechanizm działania
NMDAR jest receptorem jonotropowym, który przekazuje sygnały elektryczne z neuronu do neuronu w mózgu i rdzeniu kręgowym . Aby przesłać sygnał, kanał receptora musi być otwarty. Aby otworzyć kanał, potrzebne są ligandy: glutaminian i glicyna . Po otwarciu kanału i jednoczesnym połączeniu z glicyną i glutaminianem receptor NMDA nazywa się “aktywowany”.
Antagoniści, wiążąc się z miejscami allosterycznymi białek tworzących receptor , zamykają kanał jonowy, hamując jego aktywność. Istnieją cztery kategorie antagonistów:
- konkurencyjny
- blokowanie miejsca wiązania receptora z glutaminianem,
- antagoniści glicyny
- blokowanie miejsca glicyny,
- Niekonkurencyjne – łączenie z witrynami allosterycznymi ,
- Niekonkurencyjne, blokujące sam kanał jonowy .
Przykłady antagonistów NMDA
Niekolekcyjne działania bezpośrednie (blokery kanałów jonowych):
- Amantadyna jest terapią choroby Parkinsona i grypy. [32] [33]
- Dekstrometorfan jest powszechnie używanym lekiem przeciwkaszlowym. [34]
- Dekstromorf jest aktywnym metabolitem dekstrometorfanu. Zakazana jest bezpłatna sprzedaż. [34] [35]
- Ibogaina jest substancją zabronioną. [35] [36]
- Ketamina jest środkiem znieczulającym, psychoaktywnym. [37]
- Tlenek azotu – w szczególności znieczulenie do leczenia zębów. [38]
- Fentziklidin , zakazane. [35]
- Riluzol – terapia stwardnienia zanikowego bocznego. [39]
- Tiletanin to znieczulenie zwierząt.
- Memantyna jest antagonistą o umiarkowanym powinowactwie, zależnym od stresu. [40] Leczenie choroby Alzheimera . [41]
Niekonkurencyjni antagoniści działania allosterycznego:
- Dizocilpin (MK-801) jest preparatem eksperymentalnym. [42]
- Aptiganel – wiąże się z miejscem Mg2 +.
- Remacimide – jego główny metabolit jest antagonistą o niskim powinowactwie. [43]
- HU-211 , enancjomer o silnym kannabinoidy Hu-210 , bez właściwości psychotropowe kanabinoidów. [44]
Antagoniści glicyny:
- 7-chlorochinurenat . [45]
- DCKA (kwas 5,7-dichlorochinureninowy). [46]
- Kwas Kinureinowy – jest produkowany w ludzkim ciele. [47]
- Kwas 1-aminocyklopropanokarboksylowy (ACPC)
- Lakozamid, protopip o możliwej aktywności przeciwpadaczkowej, a także możliwe lekarstwo na ból neuropatyczny w cukrzycy. [48]
Konkurencyjni antagoniści:
- AP7 (kwas 2-amino-7-fosfonoheptanowy) [49]
- APV (R-2-amino-5-fosfonopentanian) [50]
- CPPene ( kwas 3 – [(R) -2-karboksypiperazyn-4-ylo] -prop-2-enylo-1-fosfonowy) [51]